撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肠道微生物群的组成部分已知与人类代谢疾病有关。在影响人类健康的微生物因素中，肠道细菌与代谢疾病的关系最为密切。尽管真菌作为肠道群落的重要成员正日益受到重视，但真菌共生体在宿主健康和疾病中的作用以及潜在的分子机制仍不清楚。优化肠道真菌的培养技术和培养基成分对于理解肠道微生态至关重要，并将有助于更深入地了解宿主与肠道微生物群之间的相互作用。

2025 年 5 月 2 日，北京大学基础医学院姜长涛教授、北京大学第三医院乔杰院士、庞艳莉研究员、温州医科大学附属第一医院郑明华教授及北京大学基础医学院汪锴研究员团队合作，在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite—CerS6—ceramide axis的研究论文。

该研究构建了基于真菌分离芯片（FiChip）的肠道真菌原位培养及共生性评价系统——FOCUS-G，发现了适应宿主结肠中厌氧环境的肠道共生丝状真菌——嗅镰刀菌（Fusarium foetens）。

基于团队前期建立的与宿主代谢相关的酶活筛选系统，研究团队发现嗅镰刀菌显著抑制肠源神经酰胺合成的关键酶——神经酰胺合成酶 CerS6的活性，降低肠和循环神经酰胺含量，显著改善小鼠的MASH表型。进一步，研究团队利用多种色谱及光谱技术对嗅镰刀菌进行了基于活性筛选的代谢产物分离及结构鉴定，最终确定聚酮类化合物 FF-C1 是抑制肠 CerS6 活性的关键菌源成分，并解析了 FF-C1 对 CerS6 的抑制机制。

为了明确肠道真菌共生体的作用，研究团队开发了一种基于原位粪便环境培养的方法。利用该系统，研究团队证明了 丝状真菌镰刀菌属（

Fusarium spp.）能够适应厌氧环境，并在小鼠体内建立稳定的定植。研究团队进一步发现这种真菌在人类粪便的测序数据中具有国际普遍性。因此，他们研究了肠道真菌是否在宿主疾病中发挥作用，特别是在小鼠模型中与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的进展中。

研究团队构建了基于真菌分离芯片（FiChip）的肠道真菌原位培养及共生性评价系统——FOCUS-G，从而获取更多未受人工干预且未被培养的真菌。利用 FOCUS-G，研究团队从中国五个不同地理区域志愿者的粪便样本中系统地分离出了 2137 株真菌菌株。通过针对肠道真菌分离株的氧适应性测试，研究团队发现镰刀菌属（

Fusarium spp.）是一组能够适应结肠中普遍存在的厌氧条件的肠道丝状真菌。对全球肠道真菌研究的内部转录间隔区（ITS）数据进行分析，证实了镰刀真菌中的嗅镰刀菌（Fusarium foetens）在不同人类群体的肠道中普遍存在。研究团队进一步证明，通过单次灌胃，嗅镰刀菌能够定植于无菌和无特定病原体的小鼠结肠中。

研究团队进一步发现，嗅镰刀菌灌胃可通过抑制神经酰胺生物合成途径中的关键酶CerS6来改变神经酰胺代谢，从而改善小鼠的 MASH 进展。通过肠道特异性 CerS6 缺失和过表达，研究团队验证了 CerS6 在嗅镰刀菌介导的小鼠 MASH 改善中的作用。

利用色谱分析，研究团队发现， 嗅镰刀菌 产生的一种次级代谢物——FF-C1， 其通过直接、非竞争性结合抑制 CerS6 活性，从而改善小鼠 MASH 的进展和疾病结局。

总的来说，该研究构建了一种全新的基于 FiChip 的 FOCUS-G 系统，并发现一类完全适应肠道厌氧的丝状真菌——镰刀菌属，深入地探索了嗅镰刀菌是稳定定植在结肠环境中的共生性真菌，为肠道真菌研究提供新思路与范式。此外，该研究系统解析了肠道共生真菌嗅镰刀菌通过其次级代谢产物FF-C1抑制肠道神经酰胺合成酶CerS6活性，降低神经酰胺含量，从而逆转小鼠的 MAFL-MASH 进展的分子机制，提示了真菌是神经酰胺调控网络的关键环节，也为靶向 CerS6 治疗免疫相关代谢性疾病提供新的干预策略。

姜长涛教授、乔杰院士、庞艳莉研究员、郑明华教授与汪锴研究员为论文共同通讯作者。北京大学基础医学院博士后周爽、博士研究生李盟以及北京大学第三医院副研究员王鹏程为论文共同第一作者。

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD） 是最常见的慢性肝病，在全球成年人群中患病率约为25%。 鉴于肥胖在全球的流行，它已成为一个重大全球公共卫生问题。MAFLD包括从相对良性的代谢功能障碍相关脂肪肝（MAFL）到病理上更严重的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），在某些情况下还可以进展为肝硬化和/或肝细胞癌。目前，针对MAFL-MASH的治疗药物较少，因此，MAFL-MASH的治疗，尤其是MASH，是一个重要的未满足的临床需求。

研究发现，肝脏和肠道（尤其是肠道微生物群）之间的相互依赖和组织交互作用会导致代谢失调和炎症，而炎症是MASH的标志。 但肠道微生物来源的代谢物和MASH进展之间的明确因果关系尚不明确。

2024 年 5 月 23 日， 北京大学医学部基础医学院/北京大学第三医院医学创新研究院姜长涛教授团队、北京大学第三医院乔杰院士团队、北京大学第三医院庞艳莉团队、温州医科大学附属第一医院郑明华团队以及北京大学医学部药学院贾彦兴团队合作，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway 的研究论文 【2】 。

该研究发现肠道微生物单形拟杆菌（Bacteroides uniformis） 来源的次级胆汁酸3-琥珀酰胆酸（3-sucCA）与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）发展呈显著负相关，并进一步揭示了3-sucCA改善MASH的分子机制，3-sucCA通过重塑肠道菌群，促进嗜黏蛋白阿克曼氏菌 （Akkermansia muciniphila） 生长，改善肠屏障损伤，降低慢性低水平炎症，从而逆转MASH发展。

该研究鉴定了次级胆汁酸3-琥珀酰胆酸（3-sucCA）的产生菌和生物合成酶，提供了关于肠道微生物-肝脏轴的新见解，为包括代谢相关脂肪肝（MAFL）和代谢相关脂肪性肝炎（MASH） 在内的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD） 的治疗提供了潜在新策略。

2023 年 8 月 4 日，姜长涛团队联合北京大学第三医院乔杰院士团队、北京大学化学学院雷晓光团队、美国国立卫生研究院Frank Gonzalez团队以及首都医科大学朝阳医院王广团队，在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target 的研究论文 【3】 。

该研究首次提出了肠道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI） 的新概念，发现菌源宿主同工酶在肠道中的广泛存在，其中菌源 DPP4（mDPP4）同工酶能够降解宿主活性 GLP-1，破坏肠道屏障损伤小鼠的葡萄糖代谢。目前针对人源 DPP4（hDPP4）的抑制剂（例如西格列汀，一种口服2型糖尿病治疗药物），对 mDPP4 的影响很小，揭示了西格列汀临床治疗响应性个体差异大的潜在原因。该研究还通过高通量筛选发现了首个对 mDPP4 具有高活性和高选择性的小分子抑制剂 Daurisoline-d4（Dau-d4），可以通过特异性抑制 mDPP4，改善糖尿病小鼠的糖耐量异常。

这项研究构建了从靶点发现到机制验证，再到药物筛选和疗效验证的全链条研究体系，为理解代谢性疾病的发生机制，提高代谢性疾病药物治疗效果，甚至发现新的治疗方法提供了可能。

2022 年 10 月 19 日，姜长涛团队联合美国国立卫生研究院Frank Gonzalez、浙江大学医学院第一附属医院虞朝辉、复旦大学基础医学院李洋、温州医科大学第一附属医院郑明华等人，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine 的研究论文 【4】 。

这项研究表明，吸烟过程中，尼古丁会在肠道中积累并加速非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的进展，但它可以被人体中的一种肠道细菌解木聚糖拟杆菌（Bacteroides xylanisolvens）有效降解。这种细菌与人类吸烟者的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重程度呈负相关，还在小鼠模型中显示出了对吸烟相关脂肪肝疾病进展的保护作用。

这项研究首次发现哺乳动物体内有可降解尼古丁的肠道细菌，揭示了肠道中尼古丁积累的病理效应，并确定了一种内源性尼古丁降解肠道细菌，对预防和治疗吸烟者的（NASH）等吸烟相关肝脏疾病具有潜在应用价值。

姜长涛教授

姜长涛，2004 年毕业于北京大学临床专业，2009 年获得北京大学生理学博士学位，同年进入美国国立卫生研究院（NIH）进行博士后研究工作，2014 年加入北京大学医学部基础医学院任研究员。主要研究方向包括肠道微生态及其代谢产物在代谢性疾病发病中的作用，神经酰胺代谢网络调控的机制。

论文链接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5540

2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00350-7

3. https://www.science.org/doi/10.1126/science.add5787

4. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05299-4